摘要：自上世紀七十年代起，以貼劑為主要形式的透皮遞藥系統(tǒng)(TDDS)由于其易用性和安全性較好、無首過效應和腸胃刺激性、血藥濃度比較平穩(wěn)等優(yōu)點，逐漸成為臨床醫(yī)學的研發(fā)熱點。但由于機體皮膚的屏障作用，透皮遞藥系統(tǒng)對藥物有著較高的選擇性，所以早期的透皮遞藥系統(tǒng)(TDDS)存在著適應癥范圍的局限性，使得此類制劑陷入產(chǎn)品少但研發(fā)多的現(xiàn)狀。皮膚是透皮給藥的最大屏障，如何使藥物不降低效果的情況下透皮進入機體循環(huán)系統(tǒng)成為新的研究熱點，經(jīng)過多年的發(fā)展，各種透皮給藥的新型技術(shù)層出不窮，如：化學促滲劑、微針、激光、超聲導入、離子導入以及納米量級的遞送載體等，極大的擴寬了透皮給藥技術(shù)適應癥的范圍。本文重點介紹新型技術(shù)微針透皮遞藥系統(tǒng)種類及其應用研究進展。

微針透皮遞藥系統(tǒng)是利用微針穿透皮膚角質(zhì)層形成微小孔道，微痛或無痛促進目標藥物透皮進入機體循環(huán)系統(tǒng)的一種新型給藥策略。新型的微針遞藥技術(shù)與早期的透皮制劑相比，可以較大范圍的增加透皮遞藥適用的藥品種類，明顯的提高藥物吸收的效率，極大的促進水溶性藥物透皮吸收效果，使藥物在機體內(nèi)發(fā)揮更好的作用。

近年來，微針技術(shù)在透皮遞藥領(lǐng)域發(fā)展極其迅速，目前已有五大類用于不同種類藥物的透皮遞送的微針技術(shù)。

微針五種類型的概述

根據(jù)標準及其遞送藥物的方式不同，微針可以被分為實心微針、鍍層微針、可溶微針、中空微針和相轉(zhuǎn)化微針?，F(xiàn)代臨床一般采用多針組合的陣列形式來完成透皮給藥過程，以增加遞送的效率，達到藥物的有效治療濃度。圖1為應用于透皮遞藥的不同類型微針陣列。

圖1 應用于透皮遞藥的不同類型微針陣列

(資料來源：中國知網(wǎng))

(1)實心微針

實心微針是最早微針技術(shù)的使用類型，遞藥過程為實體微針刺入皮膚后，在皮膚表面形成微米級別的通道，然后再將貼片藥物敷在微針穿刺后的位置，使藥物制劑經(jīng)過皮膚管道進入循環(huán)系統(tǒng)，以達到投遞藥物的目的。由于微針的針體較小，在刺入皮膚時可能會發(fā)生斷裂的現(xiàn)象，所以對微針材料的韌性和硬度都有很高的要求，工藝復雜且制造成本高。

(2)鍍層微針

鍍層微針是將溶于水的藥物制劑放到實心微針表面，直接在微針透皮貼上形成一層藥物薄膜。在鍍層微針刺入皮膚之后，表面藥物會隨著的微針作用形成的皮膚通道進入循環(huán)系統(tǒng)，達到透皮遞藥目的，完成釋藥過程。

(3)可溶微針

可溶微針是以生物可降解的多糖或水溶性聚合物為原料制備而成的，將藥物制劑包封在可溶微針體內(nèi)，使用時，微針貼片在皮膚內(nèi)保留一段時間以便針體溶解釋放藥物。

(4)中空微針

中空微針類似于小型的注射針頭，刺進皮膚后在壓力的驅(qū)動下將藥物輸送進入皮膚內(nèi)，藥物輸送速度可調(diào)節(jié)、可間斷、可持續(xù)給藥。與其他類型的微針相比，中空微針最大的優(yōu)點是目標藥物可以準確、定量、主動的輸送到皮膚體內(nèi)，其劣勢在于制造工藝要求較高。主要的制造方法包括深度X射線影印術(shù)、濕化學刻蝕技術(shù)、深度離子刻蝕反應和激光微加工。

(5)相轉(zhuǎn)化微針

相轉(zhuǎn)化微針是指微針與水作用，發(fā)生相的轉(zhuǎn)變，并且利用這種轉(zhuǎn)變達到投遞藥物目的的新型微針。相轉(zhuǎn)化微針的優(yōu)勢在于通過與水發(fā)生反應釋放出藥物，避免了在皮層下沉積針體物質(zhì)。

微針透皮遞藥系統(tǒng)的應用研究

使用微針輔助技術(shù)，克服了進入皮膚的屏障，不再需要對藥物的溶解性、劑量和相對分子質(zhì)量進行篩選，可以應用到大分子(抗體新藥)、疫苗等廣泛的藥品種類，擴寬了透皮遞藥系統(tǒng)的適應癥范圍，促進其應用的進一步發(fā)展。

大分子化合物如蛋白質(zhì)、多肽、多糖等通過傳統(tǒng)透皮遞藥方式難以被機體吸收，但若通過微針輔助方式進行透皮遞藥，則可實現(xiàn)大分子藥物無痛和控釋給藥。多肽藥物多為水溶性藥物，通過早期透皮給藥系統(tǒng)難以穿過皮膚屏障，所以常用于微針透皮遞藥系統(tǒng)。

胰島素作為糖尿病的主要治療藥物，現(xiàn)代臨床給藥的主要方式為使用胰島素泵或多次注射胰島素，兩者均為入侵給藥方式，使用不便且易發(fā)副作用，如造成感染和肌肉萎縮等。因此胰島素類藥物的非侵入式給藥途徑成為新的研究熱點。

目前是市面上的疫苗絕大部分都是采用注射給藥方式，注射接種雖然可靠有效，但是會產(chǎn)生大量的尖銳廢物，給患者帶來疼痛，所以必須要由專業(yè)的醫(yī)護人員進行操作，存在一定的局限性。透皮給藥系統(tǒng)正好可以解決這些問題，微針疫苗貼可以像創(chuàng)可貼一樣貼在皮膚表面，根據(jù)目標藥物的不同可選擇相應的微針類型，微針刺入機體皮膚到達活性表皮層，釋放疫苗到抗原遞呈細胞引發(fā)免疫效應，且不會產(chǎn)生明顯疼痛。經(jīng)過多年的研究，微針輔助方式可以有效遞送各種疫苗，包括減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗和DNA疫苗，詳情請見表1。

表1 經(jīng)微針進行疫苗經(jīng)皮遞送的相關(guān)研究

(資料來源：中國知網(wǎng))

總結(jié)

現(xiàn)階段，微針透皮給藥系統(tǒng)的應用仍然存在一些問題，如難以精準遞藥、難以滿足劑量要求、給藥過程中藥劑容易泄露、材料和制作成本較高等，但作為一種新型的給藥透皮給藥方式，微針技術(shù)在近幾年迅速發(fā)展，并取得階段性的成果，目前依舊是各個醫(yī)藥公司研究的熱點方向，相信在未來一定可以研發(fā)出更好的微針透皮遞藥系統(tǒng)，解決上述所有的問題。